חדשות לPTC124 / אטאלורן

[אמא1אחת]

חדשות לPTC124 / אטאלורן

הנה עוד דיונים בנושא. לצערי, לא נירא כל כך טוב...
http://www.plosbiology.org/article/...8;jsessionid=0E3838B87A8B375E6034D46E5E119EA0
10% משוער של כל המחלות הגנטיות באדם נגרמים על ידי מוטציות חסרות פשר. אלה נראים כמו קודונים יפסיקו עם זה מתרחשים באופן טבעי בקצוות של רצפי חלבון קידוד בגנום שלנו, אבל הם מתעוררים במקום באמצע קוד החלבון, והשלכות עלולים להיות הרסניות. במקום נאמנות מוסע על תעתיק גן, תרגומו לחלבון מוצר שימושי, הריבוזום עוצר על עומדו, ומשאיר את החלבון שלם. אם רק הייתי יכול איכשהו להערים על הריבוזום להתעלמות תמרורי עצור המוקדמים אלה, בוודאי מספיק חלבון באורך מלא יכול להיות עשוי לשפר באופן משמעותי את הסימפטומים של חולים אומללים.

זה היה החזון מאחורי הגילוי בשנת 2007 של PTC124, מה שנקרא "לקריאה באמצעות" תרופה. PTC124 (הידוע גם בAtaluren) היה בתחילה זיהה דרך מסך במבחנה ויעילות שהודגם בקידום הקריאה באמצעות של מוטציות הגורמות לניוון שרירים דושן, מחלה גנטית קשה, קטלני, ונפוצה יחסית. כתוצאה מכך, עם זאת, הדיווחים על יעילותו לזו ומחלות גנטיות אחרות היו בלתי סדיר, ואנשים בתחום התחילו לשאול רק כמה טוב זה תרופה.

מחקר קודם שרמז על פגמים בassay ששמשה לסינון סמים במהלך זיהוי PTC124. המערכת התבססה על תמליל מהונדס, חלק מאשר מקודד אנזים מגחליליות נקראות לוציפראז, זה יכול להיעשות כדי לפלוט אור, והוא בשימוש נרחב כמו "גן כתב" במעבדות ברחבי העולם (איור 1 א). המגלים של PTC124 הציגו מוטציה שטויות, בדיוק כמו אלה הגורמים למחלות גנטיות, כך שבהעדרו של סמים (או בנוכחותו של סמים זה לא עובד) לוציפראז מעט מאוד נעשה (איור 1). הרעיון מאחורי assay זה הוא שאם אתה ולאחר מכן פגע בתרופה שבאמת עובדת, הריבוזומים יהיו לקרוא את המוטציה וליצור הרבה יותר לוציפראז (איור 1 ג').


הורדה:
שקופית PowerPoint PPT
תמונה מוגדלת PNG (246KB)
תמונה מקורית TIFF (497KB)
איור 1. כאשר מבחני טובים להפוך רעים.
א) (סגול כהה הריבוזום) משתרע לאורך תמליל רגיל (מתנדנד כתום / קו ירוק), תרגומו לחלבון (העיגול כתום - אזור נגד הזרם; שמש ירוקה - לוציפראז), אשר לאחר מכן פולט אור בassay. ב) מוטציה שטויות (אדום משושה) מפסיקה רוב הריבוזומים באמצע לפרוטוקול, ייצור חלבון קטוע, שאינם זורח (כתום העיגול), עם מעט מאוד הריבוזומים (חיוור סגול) קריאה דרך לתת אור עמום לוציפראז לאותת בassay. התרופה (כחול משולש) אין כל השפעה. ג) חלום תרחיש תרופת אינטראקציה עם הריבוזום, גורם לו לקרוא, שהניבו שפע של לוציפראז ואור. ד) הסבר הפוטנציאל לגילוי של PTC124-הסמים במקום אינטראקציה עם מולקולות לוציפראז, ייצובם (ירוקה גדולה שמש) ונותן אות אור מלאכותית.
דוי: 10.1371/journal.pbio.1001458.g001
אבל מה אם, במקום הטעיית הריבוזום, את הטריקים הסמים assay? מה אם, למשל, תרופת האינטראקציה ישירות עם לוציפראז ובכך משפרת איכשהו הארה שלו, נותנת את הרושם של משופר לקריאה באמצעות (1D איור)? זה נראה, לפחות באופן חלקי, במקרה של PTC124, אשר הוכח לקשור ישירות ללוציפראז ולייצב אותה.

בגיליון זה של PLoS Biology, סטיוארט מקלרוי, ארווין מקלין, ועמיתיו למלא בצד השני של השאלה: כלומר, אם בכל זאת אין PTC124 לקדם את הקריאה באמצעות מוטציות של שטויות. כדי לעשות זאת, הם ראשון לאשר את התוקף המזויף על גחלילית לוציפראז, ולהוכיח שזה אינו מתרחש כאשר הם במקום להשתמש לוציפראז מבעלי חיים ימיים אקזוטיים הנקרא האמנון ותמר הים, או גן כתב מסורתי אחר, בטא גלקטוזידאז. הם ממשיכים ולבדוק באופן שיטתי את ההשפעות של PTC124 על הקריאה דרך ההקשרים של כל קודון העצירה האפשרי (קודון שלושה נוקליאוטידים לעצור את עצמו, בתוספת נוקלאוטיד המשפיע הצמוד) ועל מגוון רחב של תרחישים שונים. בכל מקרה, לא מצליח לשפר PTC124 קריאה דרך, ואילו אחר מאופיין היטב לקריאה באמצעות סמים, G418, עובד בדרגות שונות.

איפה זה משאיר אותנו עם PTC124 ואת הפוטנציאל שלה כדי להתמודד עם 10% מהמקרים של מחלה גנטית, כי הם חשבו להיגרם כתוצאה ממוטציות שטויות? עלינו לזכור בנקודה זו כי מקלרוי ועמיתיו רק תאי בדיקה (לא בעלי חיים שלמים), שהם מסתכלים רק על קריאה באמצעות הפעילות של תרופה זו, וכי יש כמה פרסומים שמציעים יעילות קלינית (במיוחד לסיסטיק פיברוזיס) . המסקנה נשארה, עם זאת, שאם אין לי PTC124 אכן השפעות מועילות על כמה מחלות גנטיות, זה יותר סביר להניח כי זה למטה מסרנדיפיטי המנגנון כביכול של הקריאה דרך translational.

קבוצות רבות עדיין עובדות על פיתוח תרופות יעילות שיכול לעקוף מוקדם להפסיק קודונים-למקרה שתהית, G418 הוא בעצב רעיל מדי לשימוש קליני. PTC124 בצד, כתב היד הזה גם מעלה סוגיות מעניינות לעיצוב והפרשנות של מבחני מיון סמים תפוקה גבוהה, וגם פוטנציאל להשלכות של תוצאה חיובית חזקה מסך בתחילה על ההערכה הבאה של יעילות תרופה.

מקלרוי SP, נומורה T, טורי LS, Warbrick E, גרטנר U, et al. (2013) חוסר השפיכה קודון הסיום קורא את היעילות של PTC124 (Ataluren) במערך מגוון של מבחני כתב. דוי: 10.1371/journal.pbio.1001593

 

[אמא1אחת]

עוד כתבות בנושא

http://www.fiercebiotech.com/story/...-muscular-dystrophy-drug-mechanism/2013-06-26

http://sixtyfiverosesblog.wordpress.com/2013/06/26/ataluren-update/

1.
ממש על העקבים של הנפקה 125 מיליון דולרים, PTC Therapeutics (PTCT $) יש בעיה אחרת ביחסי ציבור על ידיה. המדען מדווח כי קבוצה של חוקרים השלימה במחקר במבחנה של הטיפול עצמם והגיעו למסקנה מבהילה: זה לא עובד בדרך PTC אמר שהיא עושה.

כמדען מסביר, PTC Therapeutics אמר כי ataluren - או PTC124 - יכול לטפל ביעילות משנה של סיסטיק פיברוזיס או חולי ניוון שרירים דושנו על ידי תיקון את התרגום של חלבונים מסוימים, תהליך קריאה באמצעות נחשב קריטי בטיפול במחלות אלה.

"מבחינה מכאנית בסיסית, זה לא נראה כמו [PTC124 גורם] לקריאה באמצעות translational, בוודאי במבחנים שלנו," סטיוארט מקלרוי, מדען באוניברסיטת דנדי בסקוטלנד ומחברי המאמר, אומר לי מדען.

החברה, לעומת זאת, הגן על עבודתה.

"מעבדות עצמאיות רבות סיפקו אישור על התוצאות שלנו, הוכחה לקריאה באמצעות הפעילות של ataluren במחקרים באמצעות כתבים, כמו גם בעלי חיים רבים ומודלי מחלת מוטציה שטויות מבוססי תאים", מציינת הצהרת חברה.

דוד Bedwell באוניברסיטת אלבמה, שכבר עשתה את עבודת ייעוץ עבור PTC, אמר גם כי מחקרי עכבר הראו כי יש לקריאה דרך.

PTC כבר נאלץ להתמודד עם כמה גילויים מטרידים בה S-1. לאחר נוס את העובדה שPTC הגיש לאישור באירופה בסוף השנה שעבר, בכירים בחברה נשארו אמא של רגולטורים כאשר חזרו לומר שהביקורת הראשונה שלהם הובילה אותם למסקנה כי החברה לא הייתה את נתוני היעילות הדרושים. והחברה נאלצה להודות שהשלב IIb, כמו גם מחקר שלב III שתי נקודות קצה עיקריות נכשל, עוזב את הביוטכנולוגיה בעבודה על ניסוי Phase III החדש עבור CF ו DMD.

זו לא הפעם הראשונה שהחוקרים לא הצליחו לחזור על עבודת מחקר מפתח גיבוי תכנית להוביל. אבל עבור PTC - שעכשיו יש לו מחיר מניית להגן - זה מגיע בזמן גרוע במיוחד.

2.
Ataluren עדכון
השאירו תגובה
רקע על Ataluren ואת 3 תוצאות השלב (מיוני 2012):

כ -10% מאנשים עם סיסטיק פיברוזיס יש מוטציה כיתת 1 שטויות. יש מוטציות אלה קודונים לעצור באמצעו של החלבון. קודון העצירה אומר שהריבוזום מפסיק לעשות את החלבון, בשלב זה, כך שהחלבון התקין אינו מיוצר.

Ataluren (PTC124) השלים שלב 3 של ניסויים עם מוטציות שטויות CF. זו הייתה מחשבה שAtaluren היה עוזר "לקרוא", המאפשר את הריבוזום להתעלם קודון העצירה ולייצר את החלבון הנורמלי. התוצאות של מחקר זה היו מעורבות; שיפור FEV1 גדול נתפס עם אלה שלא היו על אנטיביוטיקה בשאיפה בהשוואה לאלה שהיו על אנטיביוטיקה בשאיפה. בסך הכל חל עלייה של 3% יחסית במדדי FEV1 בשבוע 48 בהשוואה לפלסבו ושיפור יחסי של 5.7% במדדי FEV1 עם אלה שלא היו בtobramycin שאיפה (p = 0.008).



תמונה זו היא של טוויטר, היא הופיעה לראשונה ביוני 2013, אני לא בטוח במקור.

המחקר אחרון, שפורסם ב 25 יוני הביולוגיה PLoS:

מדענים חקרו לאחרונה את השיטה המשמשת לקביעה שAtaluren עזר הריבוזום לקרוא דרך קודון העצירה. הם תהו אם במקום לעזור לעם Ataluren לקרוא, אפשר Ataluren לתקשר ישירות עם מערכת הקרנת הסמים, אנזים לוציפראז, מה שהופך אותו להופיע שעבד בעבר הריבוזום קודון העצירה?

המדענים גילו כי Ataluren לא הצליח לשפר לקרוא את עבר קודונים להפסיק (הם בדקו את כל צירופי קודון העצירה האפשריים במצבים שונים), במקום שהם הציעו כי Ataluren תיקשר עם מערכת הקרנת הסמים, אנזים לוציפראז. הם מצאו כי תרופה אחרת, G418, עבד בדרגות שונות.

"איפה זה משאיר אותנו עם PTC124 ואת הפוטנציאל שלה כדי להתמודד עם 10% מהמקרים של מחלה גנטית, כי הם חשבו להיגרם כתוצאה ממוטציות שטויות? עלינו לזכור בנקודה זו כי מקלרוי ועמיתיו רק תאי בדיקה (לא בעלי חיים שלמים), שהם מסתכלים רק על קריאה באמצעות הפעילות של תרופה זו, וכי יש כמה פרסומים שמציעים יעילות קלינית (במיוחד לסיסטיק פיברוזיס) . המסקנה נשארה, עם זאת, שאם אין לי PTC124 אכן השפעות מועילות על כמה מחלות גנטיות, זה יותר סביר להניח כי זה למטה מסרנדיפיטי המנגנון כביכול של הקריאה דרך translational.

קבוצות רבות עדיין עובדות על פיתוח תרופות יעילות שיכול לעקוף מוקדם להפסיק קודונים-למקרה שתהית, G418 הוא בעצב רעיל מדי לשימוש קליני. PTC124 בצד, כתב היד הזה גם מעלה סוגיות מעניינות לעיצוב והפרשנות של מבחני מיון סמים תפוקה גבוהה, וגם פוטנציאל להשלכות של תוצאה חיובית חזקה מסך בתחילה על ההערכה הבאה של יעילות תרופה ".

מקורות: מאמר חדש, תקציר מאמר בכתב עת Journal ו

 

[orii]

אני אנסה לסכם בכמה מילים

מה שמצאו עכשיו לא ממש רלוונטי ל PTC במצבו היום. גילו שהשיטה בה השתמשו בשלבים מאוד ראשוניים של חיפוש התרופה (במעבדה, עוד הרבה לפני הניסויים בחיות), הייתה בעיתית. הבדיקה לעיתים הראתה שהחומר עובד אבל הוא בעצם לא עובד.

זה כאמור לא ממש רלוונטי למה המצב של התרופה היום לאחר ניסוי במאות חולים. בתמונה שנלקחה מהקישור השני של אמא1אחת יש סיום טוב.
בגדול התרופה עובדת על מי שלא לוקח טובי (וכמובן שיש לו מוטציית נונסנס - שנגמרת ב X).

אם יש עוד שאלות אשמח לנסות לענות,
אורי

 

[אמא1אחת]

תודה אורי