Ataluren- סליחה שזה ארוך
יש תרגום לעברית בסוף הכתבה...
I saw this on a different forum and thought someone here might appreciate the explanation...
Someone in the Kalydeco for Australians facebook group asked me to summarise the Ataluren press release and I thought I would paste it here as well: (sorry it is quite long, but it discusses a few things that have not been mentioned on the forums such as statistical significance and absolute v relative improvement):
Treatment group went down 2.5% over the 48 weeks (relative change). Placebo group went down 5.5% (relative change), hence there is a 3% FEV1 difference (relative change) between the two groups from baseline to week 48. This was not statistically significant.
Patients who were not on long term inhaled antibiotics went down 0.2% over the 48 weeks, compared to placebo who went down 6.9%, hence a 6.7% difference for those on Ataluren. This was statistically significant. All % change were relative.
There was also a positive trend with those who were on Ataluren having less pulmonary exacerbations (23%), but this was not statistically significant. Those who were on Ataluren but did not have inhaled antibiotics were 43% less likely to have a pulmonary exacerbation (statistically significant).
The study did not show a change in sweat chloride between Ataluren and placebo.
Overall this means that Ataluren appears to have a greater effect when the patient is not on inhaled antibiotics. The effect also seems to be mainly slowing the decline/being more stable, rather than increasing the FEV1 and then being more stable (like the Kalydeco results). This is still positive, it means they may be more stable long term as their lung function hopefully will not decrease as quickly.
Statistical Significance:
If you are wondering about the statistical significance, normally the p value needs to be less than 0.05 (or 0.01, depends what the company decides), which means there is less than a 5% chance of the result being due to chance as opposed to the treatment. The lower the number the better, so the 3% lung function difference at p=0.124 means there is a 12.4% chance it was due to chance. I would imagine that when it comes to getting approval from the FDA it would be easier to get through if there is statistical significance, to prove it makes a difference. I think this is why they have looked at all patients over all post baseline visits, 2.5% relative difference p=0.0478, which is statistically significant if they set p=0.05 (not mentioned in the article). There is statistical significance with the people who were not on inhaled antibiotics, so it will be interesting to see what happens.
The FDA and EMA have granted Ataluren orphan drug status. This does not mean that they have applied yet, it just means it is easier for PTC when they do apply (cost etc). It also does not specifically say that Ataluren for CF has been fast tracked, it says it was fast tracked for another condition.
Ataluren Background:
Ataluren helps CF patients who have a class 1 nonsense mutation (ends in X). The ‘X’ just means a stop codon. Ataluren overcomes this stop codon by allowing the production of the full protein (allows the ribosome to continue translation instead of stopping).
One more point:
The study used relative % change instead of absolute %. This means the overall 3% improvement compared to placebo could actually be closer to 1.5-2% absolute improvement (it depends on the starting FEV1, if it was 50% then it would be 1.5%). Example: Absolute improvement- a 5% increase means I increase from 50 to 55%. Relative improvement means that my 5% increase from 50 to 55 is a 10% increase from my starting 50% (5/50 * 100), so they call that a 10% relative improvement. CF people generally refer to absolute improvement, so that number is more meaningful to us, if the starting FEV1% was 50-100 it means the overall improvement is 1.5-3% (and 3.4-6.7% in the group without the antibiotics).
Finally, hopefully further studies may look at Ataluren and Kalydeco together (depending on safety) and also look at other class 1 mutations (splicing mutations that result in a stop codon, not sure if they have looked at this in the lab yet, or if they think it will work for these patients). Kalydeco could theoretically help the CFTR that does make it to the surface and if trafficking is not occuring well (ie if less than 100% of the full length protein makes it to the surface), could molecules like VX809/661 help it get to the surface? I have not heard if trafficking is an issue after Ataluren helps the protein to be produced, so it is just my speculation that a molecule may help if this is an issue!
Hopefully these results mean that the CF community will get access to Ataluren in the near future, and then later on other medications may help Ataluren to work better (and we may see more of a difference with FEV1 and sweat chloride).
מישהו Kalydeco עבור האוסטרלים בפייסבוק קבוצה ביקש ממני לסכם את ההודעה לעיתונות Ataluren ואני חשבתי להדביק אותו גם כאן: (מצטער שזה די ארוך, אבל זה דן כמה דברים שלא היה שהוזכרו על פורומים כמו מובהקות סטטיסטית ומוחלט שיפור V יחסית):
קבוצת הטיפול ירדה 2.5% במהלך 48 שבועות (השינוי היחסי). קבוצת פלצבו ירד 5.5% (שינוי יחסית), ולכן יש 3% FEV1 ההבדל (השינוי היחסי) בין שתי הקבוצות מתחילת המחקר עד שבוע 48. זה לא היה מובהק סטטיסטית.
מטופלים שלא היו על אנטיביוטיקה בשאיפה ארוכות הטווח ירדו 0.2% על פני 48 שבועות, בהשוואה לקבוצת הפלצבו אשר ירד 6.9%, ולכן הבדל 6.7% עבור אלה על Ataluren. זה היה משמעותי מבחינה סטטיסטית. כל שינוי% היו יחסי.
היתה גם מגמה חיובית עם אלה שהיו על Ataluren שיש ההחמרות ריאתי פחות (23%), אבל זה לא היה מובהק סטטיסטית. אלה שהיו על Ataluren אבל לא היה לי אנטיביוטיקה בשאיפה היו 43% פחות לסבול החמרה ריאתי (מובהק סטטיסטית).
המחקר לא הראה שינוי כלוריד בזיעה בין Ataluren של קבוצת הביקורת.
בסך הכל זה אומר Ataluren נראה השפעה גדולה יותר כאשר החולה הוא לא על אנטיביוטיקה בשאיפה. השפעה גם נראה בעיקר בהאטת הירידה / להיות יציבה יותר, במקום להגדיל את FEV1 ואז להיות יציבה יותר (כמו את התוצאות Kalydeco). זה עדיין חיובי, זה אומר שיהיו לטווח ארוך ויציב יותר תפקוד הריאות שלהם בתקווה שלא תהיה ירידה במהירות.
משמעות סטטיסטית:
אם אתה תוהה על משמעות סטטיסטית, בדרך כלל את ערך p צריך להיות פחות מ 0.05 (או 0.01, תלוי מה החברה מחליטה), מה שאומר שיש פחות סיכוי של 5%, גורמות להיות מקרי לעומת הטיפול. מספר נמוך יותר, כך תפקוד הריאות 3% הבדל p = 0.124 אמצעים יש סיכוי 12.4% זה היה מקרי. אני מתאר לעצמי שכאשר מדובר מקבל את אישור ה-FDA יהיה קל יותר לעבור אם יש מובהקות סטטיסטית, כדי להוכיח את זה עושה את ההבדל. אני חושב שזו הסיבה שהם בחנו את כל החולים על כל ביקור בנקודת ההתחלה פירסום, 2.5% p = 0.0478 ההבדל היחסי, שהוא משמעותי מבחינה סטטיסטית אם נקבע p = 0.05 (שלא צוין בכתבה). יש מובהקות סטטיסטית עם האנשים שלא היו על אנטיביוטיקה בשאיפה, כך שזה יהיה מעניין לראות מה יקרה.
ה-FDA ו-EMA הענקת התרופה Ataluren מעמד יתום. זה לא אומר שהם יישמו זאת, זה רק אומר את זה קל יותר כאשר הם PTC חלות (עלות וכו '). זה גם לא אומר את זה במפורש Ataluren עבור CF כבר איתר מהר, זה אומר שזה היה מעקב מהיר עבור מצב אחר.
Ataluren רקע:
Ataluren עוזר לחולים-CF שיש להם Class 1 שטויות מוטציה (מסתיים ב X). 'X' רק אומר קודון עצירה. Ataluren מתגבר על זה קודון עצירה בכך שהוא מאפשר ייצור של חלבון מלא (הריבוזום מאפשר להמשיך את התרגום במקום לעצור).
ועוד נקודה אחת:
המחקר השתמש שינוי% יחסית ולא מוחלטת%. משמעות הדבר היא שיפור של 3% הכולל בהשוואה לקבוצת הפלצבו באמת יכול להיות קרוב יותר שיפור מוחלט 1.5-2% (זה תלוי FEV1 מתחיל, אם זה היה 50% אז זה יהיה 1.5%). דוגמה: Absolute שיפור ועלייה של 5% אומר שאני להגדיל בין 50 ל% 55. השיפור היחסי כלומר, עלייה של 5% שלי 50-55 הוא עלייה של 10% לעומת 50% החל שלי (5/50 * 100), ולכן הם
יש תרגום לעברית בסוף הכתבה...
I saw this on a different forum and thought someone here might appreciate the explanation...
Someone in the Kalydeco for Australians facebook group asked me to summarise the Ataluren press release and I thought I would paste it here as well: (sorry it is quite long, but it discusses a few things that have not been mentioned on the forums such as statistical significance and absolute v relative improvement):
Treatment group went down 2.5% over the 48 weeks (relative change). Placebo group went down 5.5% (relative change), hence there is a 3% FEV1 difference (relative change) between the two groups from baseline to week 48. This was not statistically significant.
Patients who were not on long term inhaled antibiotics went down 0.2% over the 48 weeks, compared to placebo who went down 6.9%, hence a 6.7% difference for those on Ataluren. This was statistically significant. All % change were relative.
There was also a positive trend with those who were on Ataluren having less pulmonary exacerbations (23%), but this was not statistically significant. Those who were on Ataluren but did not have inhaled antibiotics were 43% less likely to have a pulmonary exacerbation (statistically significant).
The study did not show a change in sweat chloride between Ataluren and placebo.
Overall this means that Ataluren appears to have a greater effect when the patient is not on inhaled antibiotics. The effect also seems to be mainly slowing the decline/being more stable, rather than increasing the FEV1 and then being more stable (like the Kalydeco results). This is still positive, it means they may be more stable long term as their lung function hopefully will not decrease as quickly.
Statistical Significance:
If you are wondering about the statistical significance, normally the p value needs to be less than 0.05 (or 0.01, depends what the company decides), which means there is less than a 5% chance of the result being due to chance as opposed to the treatment. The lower the number the better, so the 3% lung function difference at p=0.124 means there is a 12.4% chance it was due to chance. I would imagine that when it comes to getting approval from the FDA it would be easier to get through if there is statistical significance, to prove it makes a difference. I think this is why they have looked at all patients over all post baseline visits, 2.5% relative difference p=0.0478, which is statistically significant if they set p=0.05 (not mentioned in the article). There is statistical significance with the people who were not on inhaled antibiotics, so it will be interesting to see what happens.
The FDA and EMA have granted Ataluren orphan drug status. This does not mean that they have applied yet, it just means it is easier for PTC when they do apply (cost etc). It also does not specifically say that Ataluren for CF has been fast tracked, it says it was fast tracked for another condition.
Ataluren Background:
Ataluren helps CF patients who have a class 1 nonsense mutation (ends in X). The ‘X’ just means a stop codon. Ataluren overcomes this stop codon by allowing the production of the full protein (allows the ribosome to continue translation instead of stopping).
One more point:
The study used relative % change instead of absolute %. This means the overall 3% improvement compared to placebo could actually be closer to 1.5-2% absolute improvement (it depends on the starting FEV1, if it was 50% then it would be 1.5%). Example: Absolute improvement- a 5% increase means I increase from 50 to 55%. Relative improvement means that my 5% increase from 50 to 55 is a 10% increase from my starting 50% (5/50 * 100), so they call that a 10% relative improvement. CF people generally refer to absolute improvement, so that number is more meaningful to us, if the starting FEV1% was 50-100 it means the overall improvement is 1.5-3% (and 3.4-6.7% in the group without the antibiotics).
Finally, hopefully further studies may look at Ataluren and Kalydeco together (depending on safety) and also look at other class 1 mutations (splicing mutations that result in a stop codon, not sure if they have looked at this in the lab yet, or if they think it will work for these patients). Kalydeco could theoretically help the CFTR that does make it to the surface and if trafficking is not occuring well (ie if less than 100% of the full length protein makes it to the surface), could molecules like VX809/661 help it get to the surface? I have not heard if trafficking is an issue after Ataluren helps the protein to be produced, so it is just my speculation that a molecule may help if this is an issue!
Hopefully these results mean that the CF community will get access to Ataluren in the near future, and then later on other medications may help Ataluren to work better (and we may see more of a difference with FEV1 and sweat chloride).
מישהו Kalydeco עבור האוסטרלים בפייסבוק קבוצה ביקש ממני לסכם את ההודעה לעיתונות Ataluren ואני חשבתי להדביק אותו גם כאן: (מצטער שזה די ארוך, אבל זה דן כמה דברים שלא היה שהוזכרו על פורומים כמו מובהקות סטטיסטית ומוחלט שיפור V יחסית):
קבוצת הטיפול ירדה 2.5% במהלך 48 שבועות (השינוי היחסי). קבוצת פלצבו ירד 5.5% (שינוי יחסית), ולכן יש 3% FEV1 ההבדל (השינוי היחסי) בין שתי הקבוצות מתחילת המחקר עד שבוע 48. זה לא היה מובהק סטטיסטית.
מטופלים שלא היו על אנטיביוטיקה בשאיפה ארוכות הטווח ירדו 0.2% על פני 48 שבועות, בהשוואה לקבוצת הפלצבו אשר ירד 6.9%, ולכן הבדל 6.7% עבור אלה על Ataluren. זה היה משמעותי מבחינה סטטיסטית. כל שינוי% היו יחסי.
היתה גם מגמה חיובית עם אלה שהיו על Ataluren שיש ההחמרות ריאתי פחות (23%), אבל זה לא היה מובהק סטטיסטית. אלה שהיו על Ataluren אבל לא היה לי אנטיביוטיקה בשאיפה היו 43% פחות לסבול החמרה ריאתי (מובהק סטטיסטית).
המחקר לא הראה שינוי כלוריד בזיעה בין Ataluren של קבוצת הביקורת.
בסך הכל זה אומר Ataluren נראה השפעה גדולה יותר כאשר החולה הוא לא על אנטיביוטיקה בשאיפה. השפעה גם נראה בעיקר בהאטת הירידה / להיות יציבה יותר, במקום להגדיל את FEV1 ואז להיות יציבה יותר (כמו את התוצאות Kalydeco). זה עדיין חיובי, זה אומר שיהיו לטווח ארוך ויציב יותר תפקוד הריאות שלהם בתקווה שלא תהיה ירידה במהירות.
משמעות סטטיסטית:
אם אתה תוהה על משמעות סטטיסטית, בדרך כלל את ערך p צריך להיות פחות מ 0.05 (או 0.01, תלוי מה החברה מחליטה), מה שאומר שיש פחות סיכוי של 5%, גורמות להיות מקרי לעומת הטיפול. מספר נמוך יותר, כך תפקוד הריאות 3% הבדל p = 0.124 אמצעים יש סיכוי 12.4% זה היה מקרי. אני מתאר לעצמי שכאשר מדובר מקבל את אישור ה-FDA יהיה קל יותר לעבור אם יש מובהקות סטטיסטית, כדי להוכיח את זה עושה את ההבדל. אני חושב שזו הסיבה שהם בחנו את כל החולים על כל ביקור בנקודת ההתחלה פירסום, 2.5% p = 0.0478 ההבדל היחסי, שהוא משמעותי מבחינה סטטיסטית אם נקבע p = 0.05 (שלא צוין בכתבה). יש מובהקות סטטיסטית עם האנשים שלא היו על אנטיביוטיקה בשאיפה, כך שזה יהיה מעניין לראות מה יקרה.
ה-FDA ו-EMA הענקת התרופה Ataluren מעמד יתום. זה לא אומר שהם יישמו זאת, זה רק אומר את זה קל יותר כאשר הם PTC חלות (עלות וכו '). זה גם לא אומר את זה במפורש Ataluren עבור CF כבר איתר מהר, זה אומר שזה היה מעקב מהיר עבור מצב אחר.
Ataluren רקע:
Ataluren עוזר לחולים-CF שיש להם Class 1 שטויות מוטציה (מסתיים ב X). 'X' רק אומר קודון עצירה. Ataluren מתגבר על זה קודון עצירה בכך שהוא מאפשר ייצור של חלבון מלא (הריבוזום מאפשר להמשיך את התרגום במקום לעצור).
ועוד נקודה אחת:
המחקר השתמש שינוי% יחסית ולא מוחלטת%. משמעות הדבר היא שיפור של 3% הכולל בהשוואה לקבוצת הפלצבו באמת יכול להיות קרוב יותר שיפור מוחלט 1.5-2% (זה תלוי FEV1 מתחיל, אם זה היה 50% אז זה יהיה 1.5%). דוגמה: Absolute שיפור ועלייה של 5% אומר שאני להגדיל בין 50 ל% 55. השיפור היחסי כלומר, עלייה של 5% שלי 50-55 הוא עלייה של 10% לעומת 50% החל שלי (5/50 * 100), ולכן הם
