שאלה על הגן SRGAP2 (אינטיליגנציה)

[ranisharoni]

שאלה על הגן SRGAP2 (אינטיליגנציה)

נראה שיש חדשות מדע מרעישות בקשר לגן הזה שהוא בשימוש יחודי למיני האדם (ע"י שיכפול):
http://neurosciencenews.com/srgap2-gene-duplication-human-brain-evolution/

הנה משהו שמצאתי בעיברית מאת רועי צזנה:
http://www.tapuz.co.il/blog/net/ViewEntry.aspx?entryId=2322479&skip=1

"כיצד ייתכן שבמוחו של כל אחד מאיתנו קיימים שני גנים קטנים המדכאים את SRGAP2, אבל עדיין אנו מתפתחים היטב? החוקרים החליטו לנסות למצוא תשובה לשאלה באמצעות השתלת שני הגנים הקטנים יותר בעכברים. העכברים לא עברו את אותה אבולוציה אנושית, אחרי הכל, והם ניחנים רק בגן המקורי SRGAP2. מה יקרה, תהו החוקרים, לעכברים שיקבלו את הגנים האנושיים?
התשובה הפתיעה, כנראה, את כל המעורבים. שני הגנים הקטנים דיכאו את פעולתו של אחיהם הגדול, ועכבו את התפתחותם המוחית של העכברים, אך לזמן קצר בלבד. המוח העכברי הגיע לגודלו הרגיל המלא, אך לאט יותר. וההפתעה האמיתית התגלתה במעקב אחר תאי העצבים בניאו-קורטקס של העכברים. התבגרותו האיטית יותר של המוח הרשתה לתאי העצב לגדול, להסתעף ולהתפתח. הם הפכו דומים יותר לתאי עצב אנושיים, ויצרו 50% יותר שלוחות שאפשרו להם להחליף מידע עם תאים אחרים."

למישהו יש עוד אינפורמציה בנושא?
תודה!

 

[Gidi Shemer]

איזו אינפורמציה אתה בדיוק מחפש?

 

[ranisharoni]

אתה יכול למשל לספר קצת על הגן הזה?

ועל השיכפולים שלו? למה הם לא נמצאו במיפוי הגנום המקורי?
איך יודעים שהשיכפול הראשון קרה לפני 3.4 מליון שנים, השני (והחשוב SRGAP2C) לפני 2.4 מליון שנה והשלישי לפני מליון שנה? מה מידת הוודאות שהם יחודים למיני אדם (אולי פיספסו גם אצל שימפנזים)? מה מידת הוודאות שהם היו אצל מיני אדם להם אין דנ"א זמין לריצוף כמו הביליס ואפילו אוסטרלופיתקוס?

יש משמעות מיוחדת לתגלית?

 

[Gidi Shemer]

קצת על הגן

לא יודע אם זה ממש יוסיף למקורות (הטובים) שהבאת, אבל אנסה.
הגן מקודד לחלבון ממשפחת ה- Rho Gap. מבלי להיכנס לכל הפרטים הקטנים, המשפחה הזו מבקרת פעילות של חלבונים שאחראים על דינמיקה של הציטוסקלטון, ובעיקר של אקטין. פעילות של חלבון שכזה מעודדת שינויים מבניים בקורטקס של התא (קרוב למעטפת) ובסופו של דבר לשינוי צורה של התא ו/או במקרה הזה- נדידה של תאים.

לקצר סיפור ארוך, פעילות הגן SRPG2 מעודדת התארכות של תאי עצב. התארכות כזו היא כמובן תהליך חשוב מאד בהתפתחות מערכת העצבים, כולל המח.
כאשר נוירונים מתראכים הם לא רק הולכים לכוון אחד אלא יוצרים פיצולים ופיצולי משנה ובכך למעשה טווים רשת עצבית מסועפת. חלק גדול מהרשת הזו נהרס (קשרים מיותרים הם בעיה והם מושמדים בתהליך של מוות תאי או פשוט הרס של שלוחות) וחלק מתייצב.

עד כאן התפקיד הרגיל וזה נכון לבעלי חיים רבים (או לפחות ליונקים. אני לא זוכר כרגע אם הגן פעיל גם בבע"ח מוקדמים יותר). מה שקרה בשושלת ההומינידית (לפחות אצל הניאנדרטלים וההומו ספיינס) הוא דופליקציות של הגן הזה לשניגנים נוספים. הגנים האלו דומים מאד אבל "מקוטעים". הם (וספציפית הגן SPRG2C שהוא עיקר המאמר) מקודדוים לחלבון קטן יותר שנקשר לחלבון המקורי הארוך ומעכב את פעילותו.

העיכוב של הפעילות גורם להאטה בהתארכות תאי העצב שבקורטקס המוח ולמעשה נותן להם יותר זמן ליצור רשתות עצבים מורכבות יותר. זה בעצם כמו לשים מכונית שרצה על הכביש על מהלך נמוך יותר.

מה המשמעות של התגלית?
דופליקציות של גנים הן עניין ידוע כמכניזם אבולוציוני- גן עובר דופליקציה עם שינוי קט והשינוי הזה יכול להביא ליצירה של חלבון דומה אך לא זהה, או לפעמים -חלבון שונה לחלוטין. SRPG2 הוא אחד מכ-30 גנים בהם זוהתה דופליקציה בשלב מאוחר מאד- רק בשושלת ההומינידית. כך, הבנת היתרון האבולוציוני של הגנים החדשים שנוצרו נותנת לנו הבנה טובה יותר לפיצול בין בני אדם לפרימטים הקרובים לנו. הייחוד בגן הספציפי הזה שלא מדובר בעוד רצף של נוקלאוטידים אלא בגן שכבר נחקר ושאנו יודעים לא מעט על התפקיד הפיזיולוגי שלו.

לגבי זיהוי הרצפים- היות והגן המקורי ותוצרי השכפול שלו דומים מ-א-ד ונמצאים מאד בסמוך אחד לשני קשה היה לאתר אותם כעותקים נפרדים. בשיטות ריצוף מתקדמות יותר הדבר נעשה.
לגבי השימפנזות- לפחות בשיטות המתקדמות ביותר אין זיהוי של העותק. עכשיו, כשאנחנו יודעים מה הרצף של הגנים החדשים קל יותר לחפש את העותקים המקבילים בחיות אחרות והוא לא נמצא שם. מידת הוודאות = פחות מ- 100 אחוז כמו כל דבר במדע.
לא קראתי עדיין את מאמר הריצוף אז אני לא יכול לומר מה הטכניקה של ה- genomic dating שהם השתמשו לתארך את הפיצולים.

יש לי את המאמר אם אתה מעוניין, אבל הוא גדול מדי להעלאה כקובץ. אם אתה רוצה אתה מוזמן לשלוח לי כתובת דוא"ל במסר ואשלח לך אותו.

 

[ranisharoni]

תודה גידי!

SPRG2C הוא בעצם פסאודוגן פעיל של SPRG2A (ו D\B לא פעיל)?

האמת שקראתי את המאמר על תיפקודו היחודי של הגן המעכב SPRG2C בהומינידים אבל לבור שכמותי היה נראה שהחוקרים הרבים השתמשו במגוון טכניקות שלא היה מבייש מדע טילים והיה לי קשה להתמודד עם עומס המונחים (F-BAR intron 3' UTR PSD95 presynaptic-marker filopodia).

נראה לי שמאיזושהי סיבה החוקרים בחרו להסתיר את המידע לגבי השיפור הקוגניטיבי באותם עכברים "אנושיים" ששתלו להם את SPRG2C. אולי אפשר לשלוח מייל לאחד החוקרים כדי לברר את הנושא.

עוד מאמר טוב בנושא:
http://blogs.discovermagazine.com/n...lution…-and-why-the-genome-project-missed-it/

אגב המאמרים שהופיעו בירחון 'תא' (?) זמינים גם לציבור הרחב:
http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(12)00462-X
http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(12)00461-8

(יש לינק להורדת PDF בדף).

 

[Gidi Shemer]

קודם כל בקשה אישית

בבקשה אל תקרא לעיתון "תא". קוראים לו Cell ופשוט זה נשמע מאד מוזר לתרגם את השם שלו לעברית.

לא הייתי מגדיר את srgap2C כפסאודוגן. בהגדרה (לפחות על פי ההגדרה שאני מכיר) פסאודוגן הוא עותק לא פעיל של גן, כלומר שאינו מקודד למשהו פונקציונלי, בעוד שחברנו שפה מקודד למשהו פונקציונלי וחשוב

 

[ranisharoni]

להקת "החיפושיות" נשמע יותר מוזר

'תא' זה דווקא שם יפה אבל קיבלתי את ההשגה (יש פורומים עם עיברות יותר אגרסיבי).

להבנתי srgap2C נוצר בתהליך דומה לפסאודוגן (ע"י טרנספוזון?) ועוד מ srgap2B שהוא כנראה שיכפול לא פעיל של הגן המקורי. יצא שהבן של פסאודוגן הוא לא פסאודוגן גן ובאופן כללי יש לנקוט במשנה זהירות לגבי פסאודוגנים היות ובסוף ימצא שיש להם שימוש... (במאמר דובר על כך שיש אנשים "בלי" srgap2B אבל בכל זאת לא רואים השפעה כלשהי ולכן סביר שמדובר בפסאודוגן מה עוד שקצב המוטציות שלו גבוה כמו של פסאודוגן).

אולי אני לא צריל להגיד את זה אבל יש פה פוטנציאל לקישקוש בריאתני לגבי מרכיבים ביולוגיים ללא תכלית כמו srgap2B - אין לדעת מה המתכנן התבוני יעשה איתם בעתיד...

 

[Gidi Shemer]

ושכחתי לשאול משהו חשוב

מדוע אתה חושב שהחוקרים בדקו יכולות קוגנטיביות בעכברים המושתלים?

 

[ranisharoni]

הם טוענים שזה בבדיקה

http://www.newscientist.com/article...e-complex.html?DCMP=OTC-rss&nsref=online-news

Although Polleux and his colleagues have not yet figured out whether the mice were smarter, he says those experiments are in the works. They also plan to put the human genes into a much closer human relative, a marmoset, and see if its behaviour is altered.

באתר הבא טוענים באופן תמוה שאין ממש למה לחכות:
http://www.evolutionnews.org/2012/05/building_smarte059341.html

Oh. In other words, the check is in the mail. If you were thinking about holding your breath on this one, don't.

אני דווקא עצרתי את נשימתי כי נראה לי שמדובר פה בפריצת דרך מכוננת.

 

[Gidi Shemer]

אוקיי, חשבתי שהתייחסת למשהו שהם רומזים

עלין במאמר, ופשוט לא מצאתי שום התייחסות לכך בשלב שעליו דווח במאמר. אני מניח שכרגע הם אכן עושים את המבחנים לקראת הפרסום הבא.

 

[ranisharoni]

אולי אני חשדן אבל נראה לי שהם מסתירים משהו

דווקא לגבי שאלת מיליון הדולר בכל הסיפור "האם העכברים האנושיים החכימו" הם לא סיפקו ולו בדיל של אינפורמציה. אני מניח שיש סט די סטנדרטי של מבחנים קוגניטיביים לעכברים כך שאם העכברים האנושיים היו קשירים אז בטוח שהחוקרים שטרחו רבות היו בודקים משהו (ואם הם לא היו קשירים אז היה אפשר להזכיר את זה).

יש לך מושג כמה קשה לשחזר עכברים שכאלה (אני מניח שהסינים עפים על זה)?

עוד משהו שלא ברור לי בכל הסיפור הוא האם יש איזשהו הבדל בין החלבון של srgap2C אצלנו ואצל הניאנדרטלי. האם סביר שהחלבון הזה (והמקור שלו srgap2A), שקיים רק במיני אדם, זהה לחלוטין בכל מיני האדם ולפיכך לא מסביר את העליונות הקוגניטיבית שלנו על הנאנדרטלים (להם היה מוח גדול משלנו)?

 

[Gidi Shemer]

השיקול המאד טרביאלי

וכנראה האמיתי פה הוא שהם צריכים עוד לפרסם, מה לעשות.

הם כרגע פרסמו מאמר בעיתון המדעי מס' 1 בעולם על בסיס הנתונים שהיו להם. עכשיו עובדים עך פרסום מס' 2 (או 3 או 4).

לגבי הניאנדרטלים, אני לא יודע את התשובה, אבל מציע לא להתייחס לגן הזה כאילו הוא זה שיסביר או לא יסביר עליונות קוגנטיבית. הגן הזה הוא עוד חתיכה בפאזל. חתיכה חשובה, אבל לא היחידה. כמו שp53 שעליו התכתבנו בזמנו הוא גן חשוב כשמדובר בסרטן אבל הוא לא היחידי במשחק הזה ובהרבה פעמים לא משתתף במשחק בכלל.

כמה קשה לשחזר? לקבוצת המחקר הזו מן הסתם לא קשה. הם כבר עשו את זה.

 

[ranisharoni]

ד"ר זאקרי מור הזכיר שהיום קל להשוות

בין גנים ע"י האתר NCBI. אולי זה יהיה תרגיל נחמד עבורי למרות שלא ברור לי מה איכות ריצוף srgap2C אצל הניאנדרטלי והדניסובה (היות ונאמר שהאיכות המקורית לא היתה מספיק טובה שזה לא ברור לי היות והגנום רוצף במלואו).

"אבל מציע לא להתייחס לגן הזה כאילו הוא זה שיסביר או לא יסביר עליונות קוגנטיבית"
הוא כבר מסביר פן חשוב מאוד של העליונות הקוגנטיבית של מיני האדם אבל יתכן שלקרוא לו "אנושי" זה לא מדויק היות שפרט לאדם המודרני אף מין אדם לא היה מפותח מספיק כדי להיות אנושי (קרי להבין אותנו כמו אדם ממוצע).

 

[Gidi Shemer]

יכול להיות שהוא מסביר פן חשוב

ואולי לא- כרגע אנחנו עדיין בשלב הסקת מסקנות ראשונית וצריך להיזהר לקפוץ מ"אולי מסביר" ל"מסביר".

הנקודה שניסיתי להבהיר היא הזהירות הנדרשת מקפיצה על תוצאה חשובה ככל שתהיה כ"דבר הבא" או כתגלית שמסבירה סוף סוף משהו X. אני לא טוען שעשית את זה. אני רק מזהה אצלך התלהבות בריאה ומקווה שאתה מבין שזו עוד חתיכה בפאזל. זה לא הגן היחידי שיסביר עליונות קוגנטיבית, אם בכלל. זה פשוט זה שאנחנו יודעים עליו בשלב הנוכחי.

 

[ranisharoni]

אני חושב שההצלבה נותנת גושפנקה טובה

עפ"י התיארוך המולקולרי (להבנתי עפ"י קצב מוטציות וכיול ע"י זמן ההתפצלות עם השימפנזים).

לשימפנזה (כמו שאר היונקים) יש את srgap2A אבל לא את העותקים.
לאוסטרלופיתקוס (לוסי) יש את srgap2B הלא פעיל אבל לא את C החשוב (ללוסי נפח מוח כשל שימפנזה).
להביליס יש את srgap2C והוא אכן הראשון שהתחיל להראות גידול של המוח וכמו כן שימוש בכלים.

מכן והלאה המוח גדל כשהוא מצויד ב srgap2C.
סה"כ ראיה טובה לחשיבות האבולוציונית של הגן (ונכון גם התלהבות נאיבית שלי ושל בלוגרים רבים).

 

[אני רק עובר]

מה שגידי אולי מנסה להגיד לך

זה שהניסיון מלמד אותנו שתכונות מורכבות כמו גידול המוח ושימוש בכלים כמעט לעולם אינן תוצאה של מוטציה גנטית אחת. תמיד זה אינטראקציה מסובכת בין הרבה גנים ולעתים קרובות התרומה הנמדדת של גן ספציפי או שינוי ספציפי לפנוטיפ מתבטאת בשברי אחוזים. לכן צריך להתייחס בספקנות בריאה לכל טענה בסגנון "גילינו את הגן X לתכונה Y" או "גילינו את המוטציה A שגרמה להופעת תכונה B".

ההצלבה של התאריכים כאן היא לא ראייה משכנעת במיוחד, מה גם שהביליס הביא את נפח המוח לפחות ממחצית הנפח שלו כיום, ומאז רואים במאובנים עלייה הדרגתית. אילו srgap2C היה הגורם העיקרי לגידול בנפח המוח אז היינו מצפים לראות כבר לפני 2 מיליון שנה לפחות כמה הביליסים עם נפח מוח כמעט מודרני, אבל לא מצאנו כאלו.

 

[ranisharoni]

קראת את המאמר?

לא נאמר שם ש srgap2C גרם לגדילת המוח כי עם לעיכוב התפתחותי שגדילה עצמה להיות ליותר אפקטיבית ולפיכך ליצירת אותו מעגל משוב חוזר לגדילת מוח (שעיקרה הוא בדברים כמו בישול והתקצרות המעי).

גידי הסביר זאת יפה:
"העיכוב של הפעילות גורם להאטה בהתארכות תאי העצב שבקורטקס המוח ולמעשה נותן להם יותר זמן ליצור רשתות עצבים מורכבות יותר."

 

[אני רק עובר]

כל עוד ברור לך שאותו מעגל משוב

כלל גם אללים נוספים לגדילת המוח. אבל אם כך, מה הראיות שמכל האללים האלו דווקא srgap2C הוא זה שפתח את הדרך למעגל המשוב?

העניין הוא שכאשר מתגלה גן או אלל עם סיפור נחמד ומתאם כלשהו (לעיתים קרובות רופף למדי) לגודל המוח או תכונה דומה אחרת, יש נטייה להתלהב ממנו ולתת לו איזשהו מעמד מיוחד. הנסיון מראה שכדאי להתייחס לזה בזהירות.

 

[Gidi Shemer]

 

[ranisharoni]

גם מהתלהבות בכיוון הזה הייתי נזהר

כי על פניו נראה שהוא כלל לא קרא את המאמר