להדפיס כלי דם מלאכותיים

[מילטון גון]

אז תגיד ככה

חשדתי שאתה לא יודע מהו מודל. לשירותך הגדרה מקובלת: http://he.wikipedia.org/wiki/מודל_מתמטי מה שאנחנו צריכים ממך היא משוואה פשוטה המתארת את תוחלת מספר הפריטים בעלי המוטציה כפונקציה של מספר הדורות מאז הופיעה. להזכירך, מדובר על אוכלוסיה הפלואידית של n פרטים בה הופיעה מוטציה המגדילה את סיכויי השרידה של פרט פי q.

 

[xianghua]

הנתונים לפניך ואתה מוזמן לסתור אותם

אם מתחילים עם אוכלוסיה של 1000 פרטים, ובהינתן שלכל מוטציה נדרש זמן פיקסציה של 1000 שנה, ובהידרש מוטציה ספציפית של הבסיס המבוקש(אחת ל7^10 בגנום של 9^10 כיון שבכל לידה 100 מוטציות)נידרש סך הכל ל10^10 שנים שהם למעשה גיל היקום. נתון מרשים, לא? נתון זה מסתבך עוד יותר כי צריך לקחת בחשבון שנדרשות מוטציות ספציפיות של ח'א ספציפיות. ואז כבר נגיע בקלות ל12^10 שנים.

 

[מילטון גון]

איכשהו עדיין לא הבנתי

מה התוחלת של מספר הפרטים בעלי המוטציה באוכלוסיה אחרי k דורות. אני בסך הכל ביקשתי נוסחה, משהו כמו k^2 או בסגנון.

 

[Gidi Shemer]

אתה יכול בבקשה לצטט לי מהמאמר שהבאת

את המשפט שהוביל אותך לכתוב : "אחד לגודל האוכלוסיה, וכך גם מס' הדורות לפיקסציה"?

 

[xianghua]

בבקשה

When a new neutral mutation occurs in a constant population of size N that is undergoing random" mating, the probability that it will ultimately become fixed is approximately ½N. For those mutations that do become fixed, the average time to fixation is approximately 4N generations. A detailed analysis of data on human genetic variation suggests an ancestral population size of approximately 10,000 during the period when the current pattern of genetic variation was largely established. Under these conditions, the probability that a new, selectively neutral mutation would become fixed was small (5 × 10–5), while the average time to fixation was on the order of 800,000 years" למעשה הייתי לארג' ועיגלתי זאת לגודל האוכלוסיה בלבד בשביל הפישוט. בפועל הייתי צריך להגדיל את האוכלוסיה המוצעת וגם את מס' הדורות, מה שיתן לפחות סדר גודל אחד יותר.

 

[Gidi Shemer]

תודה

רציתי לוודא שאתה אכן קורא וקראת. זה כבר צעד טוב. כמה גנים פחות או יותר יש לאדם? בהינתן 4-5 מוטציות שמקובעות פר גן לפני שנראה שינוי פונקציונלי פנוטיפי בחלבון, כמה מוטציות כאלו צריכות להיות כשמשווים שני אורגניזמים ששונים אחד מהשני בפונקציה של כל אחד ואחד מתוצרי הגנים שלהם? רמז, מספר הגנים הוא לא 9^10

 

[xianghua]

מי דיבר על גנים?

כשמוטציה מתרחשת היא יכולה להתרחש בכל בסיס נתון. ולכן החישוב הרלוונטי הוא מס' הבסיסים ולא הגנים. זכור שאנו מדברים על בסיס ספציפי ולא גן ספציפי. נו, איך אתה פותר את הבעיה? אני סקרן לשמוע...

 

[Gidi Shemer]

אבל אתה התבססת על מאמר

שהראה שכ-5 מוטציות התקבעו בגן (ספציפית בגן שמקדד לרצפטור לגלוקורטיקואיד)במהלך האבולוציה עד שהחלבון הראה שינוי בפנוטיפ הפיזיולוגי שלו- במקרה זה בספציפיות שלו להורמון. בהנחה שזה נכון לכל החלבונים (אנחנו לא יודעים שזה המצב, אבל אזרום איתך), מדובר במוטציות שנעשו בגן שקודד לאותו חלבון. אם אתה מנסה לקשר תדירות מוטציות לפנוטיפ ורוצה לנסות להדגים שיותר ממוטציה אחת מתרחשת פר גן כדי לספק שינוי פנוטיפי, זה נחמד שאתה משתמש במאמר הנ"ל. אתה עדיין מנסה לקחת leap of faith ולהחליט ש"נדרשות מספר מוטציות", אבל אתה לפחות מדבר על דברים שקשורים למאמר. אבל אם אתה מתייחס לזמן שבו מקובעת מוטציה ומדבר על כל בסיס נתון בגנום, הרי אין כל קשר בין המאמר לבין הטענה שלך. זה לא שהמאמר תומך או סותר את החישובים שלך. פשוט אין שום קשר בין המסקנות שלו לחישובים. אם אחזור לפוסט שבו הצגת את המאמר, כתבת: "ראשית, מחקרים מראים שנדרשות לפחות כמה מוטציות בכדי ליצור איזו פעילות חדשה, אפילו הומולוגית" התכוונת בוודאי לכתוב: "ראשית, מחקרים מראים שנדרשות לפחות כמה מוטציות בגנים המקודדים לחלבונים בכדי ליצור איזו פעילות חדשה, אפילו הומולוגית הנגזרת מחלבונים אלו.

 

[xianghua]

אין כאן שום "leap of faith"

אלא נתונים ברורים העולים ממחקרים ברורים. לגבי החישובים, לא נראה לי שירדת לשורש הטענה. אסביר שוב: נניח שיש לי גן מסויים שכבר התקבעה בו המוטציה הראשונה- מוטציה א'. כמה זמן יקח עד שמוטציה ב' הבאה בתור, תתקבע באוכלוסיה? אם זמן התקבעות מוטציה הוא נניח מליון שנה, יש צורך להכפיל זאת במס' שינוי הבסיסים עד לבסיס הספציפי שאנו צריכים, כלומר להכפיל זאת ב7^10. במילים אחרות: נידרש ל13^10 שנים עד להתקבעות מוטציה ב'. זה פי אלף מגיל היקום.

 

[Gidi Shemer]

דווקא הבנתי אותך

לפחות לדעתי. עכשיו אחזיר אותך לציטוט שנתת לי ברוב טובך ואוסיף הדגשה משלי למילה אחת: When a new - neutral- mutation occurs in a constant population of size N that is undergoing random" mating, the probability that it will ultimately become fixed is approximately ½N. יש לי בעיה להדגיש מילה במקור, אז פשוט הפרדתי אותה. המילה היא neutral. אתה לןקח בחשבון בחישובים שלך שלכל מוטציה אותה סבירות להיקבע (לא להופיע- להיקבע) בגנום ולא כך היא.

 

[Gidi Shemer]

ומאותו מאמר

שאותו ציטטת, הנה הציטוט המשלים כדי להבהיר את הנקודה האחרונה: The great majority of mutations that are not harmful are not beneficial either. These selectively neutral mutations can also spread and become fixed in a population, and they make a large contribution to the evolutionary change in genomes. Their spread is not as rapid as the spread of the rare strongly advantageous mutations. ושוב- their spread is not as rapid as the spread of the rare, strongly advantageous mutations

 

[xianghua]

הבנתי אותך

אז בוא נשכלל את החישוב. מדענים טוענים שרוב המוטציות ניטרליות, כלומר או ללא השפעות על הפנוטיפ, או סינוסינמיות, או לא מועילות ולא מזיקות. נניח לצורך העניין שמדובר אפילו רק בעשירית מהמוטציות. מה זה נותן לנו? אז במקום 13^10 שנים רק 12^10. לא פותר את הבעיה כלל.

 

[Gidi Shemer]

למה עשירית

תנסה לחשוב, ללא קשר למתכנן/לא מתכנן/אבולוציה/לא אבולוציה, מה המשמעות של מוטציה בודדת באתר של splice site שגורם ל- alternative splicing ומעניק חלבון עם תכונות שונות ופנוטיפ שונה.

 

[xianghua]

מה שחבור חלופי קשור לעניין?

אני מדבר איתך על חלבון ספציפי המשתנה בהדרגה לחלבון אחר. אם נניח מדובר בשינוי האתר הפעיל, יש צורך שהן תתרחשנה על הנוקלאוטידים המקודדים לאתר הפעיל. כלומר מיקום ספציפי.

 

[Gidi Shemer]

אוקיי, אז בחלבון הספציפי

מדוע אתה מחשב את תדירות קיבוע המוטציות על פי מאמר שמדבר על קיבוע מוטציות נטרליות ובפירוש מציין שלא מדובר באותו קצב של קיבוע מוטציות כאשר יש מוטציה שנותנת יתרון סלקטיבי?

 

[xianghua]

כי כרגע אני מדבר על מוטציות *ניטרליות*

האם אתה מסכים עם כל מה שאמרתי עד עתה לגבי מוטציות ניטרליות? אם כן, אין חילוקי דעות בינינו.

 

[Gidi Shemer]

מה שכתבת עכשיו לא קשור

לטיעון שהעלית ושאותו ניסית גיבית במאמרים שהבאת. המאמר שאותו ציטטת דיבר על מוטציות מקובעות בגנים ולא על הופעת מוטציות נייטרליות. בנוסף, וזאת אולי הנקודה הכי מטעה באי ההבנה שלך את המאמר, אתה מתייחס למוטציות שבגן לרצפטור לגלוקוקורטיקואיד כמספר מוטציות נייטרליות ש"נדרשות" לפני שמוטציה שגרמה לשינוי החלבון. אחרי שהשמתי את תשומת ליבך לכך אתה גם הוספת שזה לא leap of faith אלא שזה בפירוש מה שכתוב במאמרים. אולי במאמרים אחרים זה מופיע, אבל במאמר שאתה צוטטת לא רק שזה לא מופיע, אלא שהחוקרים עצמם מסיקים שהמוטציות הנוספות הופיעו לאחר קיבוע המוטציה המשמעותית. W mutations are unlikely to have been complete before the remodelling and functional shift triggered by group X. Once X was in place, however, the W mutations that prevent direct evolutionary reversal probably optimized the derived function or were neutral. כלומר, אין דרישה למוטציות נייטרליות מקדימות, יש נוכחות והנוכחות לא מצביעה על קיום ודרישה מוקדמים לשינוי בפונקצית החלבון. אם כך, שבנו לנקודת הפתיחה: גם מוטציה בודדה יכולה לגרום בשינוי פנוטיפי של חלבון ומוטציה שכזו מקובעת בגנום בקצב בלתי תלוי בקצב קיבוע מוטציות נייטרליות. מה שיוצא מכך, שהחישובים שנתת אינם רלבנטיים.

 

[deathcaster]

הללויה

 

[xianghua]

אז בעיקרון אתה מסכים לבעיה

כשמדובר במוטציות ניטרליות? אין בעיה. אם זה כך אתן לך דוגמא קלאסית. ראשית, לא הבנתי מניין לקחת את הציטוט.זה מה שרשום באבסטרקט: Here we show, using the evolution of hormone specificity in the vertebrate glucocorticoid receptor as a case-study, that the evolutionary path by which this protein acquired its new function soon became inaccessible to reverse exploration כלומר הם לא באמת הצליחו לשחזר את היסטורית האנזים. ובהמשך: Unless these ratchet-like epistatic substitutions are restored to their ancestral states, reversing the key function-switching mutations yields a non-functional protein משמע דד-אנד. ומשפט הסיכום: Reversing the restrictive substitutions first, however, does nothing to enhance the ancestral function. Our findings indicate that even if selection for the ancestral function were imposed, direct reversal would be extremely unlikely, suggesting an important role for historical contingency in protein evolution אבל בוא נניח לרגע שזה נכון. הנה דוגמא נוספת לגן irgm, שחזר לחיים בעקבות 3 מוטציות, ומכונה גם "גן ישו"- http://www.plosgenetics.org/article/info:doi/10.1371/journal.pgen.1000403 מסתבר שכשלוש מוטציות נדרשו להחזירו לחיים. השתיים הראשונות ניטרליות. אם תבקש, אתן לך עוד דוגמאות.

 

[Gidi Shemer]

מצטער, הטכניקה שלך לא תעבוד לך פה איתי

טענת טענה שמגובה כביכול ע"י המאמר. קודם כל בדקתי שקראת את מה שכתבת ואכן ציטטת את המאמר (השני שלך). הורדתי את הכובע ושיבחתי אותך על כך. בהמשך, הבהרתי לך שמה שאתה טוען לא מגובה ע"י המאמרים ואתה כתבת שכן. הראיתי לך עכשיו, כולל ציטוט, שאתה טועה. פה בתגובה שלך אתה מודה שבעצם לא קראת את המאמר הראשון שהבאת והיה הגיבוי שלך לכך שנדרשות מספר מוטציות לשינוי פנטיפי. אני כותב שוב- לא קראת את המאמר. קראת את האבסטרקט והסקת ממנו מה שמתאים לאידאולוגיה שלך. אני לעומת זאת, ורק בגלל שראיתי שקראת לפחות חלק מהמאמר שני (למרות שברור לי שרק את החלק שמתאים לך), כן קראתי את המאמר שהבאת, את כולו וביסודיות. משם אגב, לשאלתך הציטטה שלי. המאמר הזה לא רק שאינו מגבה את הטענה שלך, אלא הוא סותר אותו. אז לא, לא מסכים איתך בעניין המוטציות הנייטרליות ואני לא אמשיך לקרוא בשבילך את המאמרים שאתה לא קורא (אבל כן מביא לגיבוי טענות חסרות שחר). אם תרצה שאמשיך איתך דיון לגבי חלקי מאמרים אחרים שאתה מביא, אולי אעשה זאת, אבל רק אם תודה בפה מלא שהטענה אותה העלית בשרשור הזה ואותה "גיבית" במאמרים אינה טענה שמגובה במאמרים שהבאת.