שאלה לנייטריידר

[אנפילד]

שאלה לנייטריידר

איך אתה מסביר את העובדה שבכל הניסויים הקליניים של חיסונים (שלב III) קבוצת הביקורת מקבלת חיסון אחר או את החיסון ללא האנטיגן? איך אפשר בצורה זו לדעת (בקירוב, כמובן) את השיעור האמיתי של תופעות הלוואי של החיסון?

 

[nightriders]

אני מוחמא

מאופן ניסוח השאלה ניתן לחשוב כאילו אני זה שקבע את הסטנדרט של ביצוע הניסויים הקליניים או לפחות אני זה שמפקח עליהם ולכן צריך לתת הסבר לאופן ביצועם.
נתחיל מזה שאני עדיין לא שם.

לגופו של עניין.

שלב III אינו מכוון על מנת לגלות תופעות לוואי. מטרתו של שלב זה היא לבדוק יעילות (efficacy), אקוויולנטיות או אי נחיתות (תלוי מה ההשוואה). זה נכון שבודקים ומשווים בו גם תופעות לוואי, אך הוא לא מתוכנן לשם מטרה זו וחישוב גודל המדגם נעשית עפ"י העצמה לגילוי המדדים שציינתי ולא תופעות לוואי.

שלב II הוא השלב המוגדר כבדיקת בטיחות (safety).

נתחיל מזה שלא בדקתי את כל הניסויים הקליניים ואני לא יודע אם מה שאמרת זה נכון, אבל נניח לרגע שכן. במידה וקיים כבר חיסון ומדובר בפיתוח חיסון חדש, מתן חיסון לקבוצת הבקרה הוא דרישה של וועדות האתיקה. הרציונאל הוא שאם כבר קיים חיסון הוא מונע מהם תחלואה וזה לא אתי למנוע מהם את זה רק לשם ביצוע ניסוי.
כאשר מדובר בחיסון חדש ומבוצע השוואה לאדג'ובנט (שאיננו מרכיב אינרטי) אפשר להתווכח אם זה נכון. מבחינת בטיחות זה לא נכון (כך שאני לא רואה סיבה לעשות זאת בשלב II , אף על פי שזה נעשה פעמים רבות), מבחינת בדיקת יעילות זה יותר נכון, משום שאתה רוצה להשוות את אפקט של החיסון ולא רק מתן אדג'ובנט, ולכן באופן אופטימלי רוצה להשוות את כל שאר הפרמטרים.
אם אתה שואל אותי באופן אישי, ניתן לוותר על אדג'ובנט גם בשלב III (יהודה שיינפלד התבטא בנושא בנוגע לאדג'ובנטים).

בשלב II כאשר מדובר בחיסון חדש, לדעתי אין התלבטות וזה לא נכון לתת אדג'ובנט. ולמקרה שאתה סבור שגם לגבי שלב II תמיד נותנים אדג'ובנט אז הרי לך דוגמה טרייה (רק מתוך חיפוש זריז)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23759749

מדובר בחיסון שמנסים לפתח נגד HIV וקבוצת הביקורת קבלה תמיסת גלוקוז.

 

[אנפילד]

טענה א' - שלב III אינו מיועד לבדיקת בטיחות

כיוון שהעלת כמה טענות, אני מחלק אותן להודעות נפרדות כך שייקל לדון בהן.

לגבי טענתך ששלב III אינו מיועד לבדיקות בטיחות (ולכך מיועד שלב II), הרי זו טענה שאינה נכונה תאורטית וגם לא עובדתית.
אכן, שלב II מיועד (גם) לבדיקת בטיחות, אבל רק לבדיקת בטיחות ראשונית או בסיסית. כיוון ששלב II כולל רק עשרות או מאות ספורות של נבדקים הוא אינו יכול למצוא תופעות לוואי בשכיחות של (למשל) 1 ל-1000. לכך בדיוק מיועד שלב III.
עד כאן ברמה התאורטית.

ברמה המעשית בכל מבדקי החיסונים שפותחו בשנים האחרונות (ועל כן נמצאים ב-clinicaltrials.gov) יש לפחות ניסוי אחד שלב III לכל חיסון שבודק את הבטיחות. אתה מוזמן לבדוק שם זה קל ופשוט (או לקבל את מילתי).

לסיכום, אם לטענתך שלב II בלבד מיועד לבדיקת בטיחות - איך ואיפה נבדקות תופעות לוואי בשכיחות יותר נמוכה (כפי שציינתי למעלה)?
האם יש לך מקור רשמי שמוכיח את טענתך ששלב III אינו מיועד לבדיקות בטיחות, ואם כן, מדוע כל החיסונים (לפחות מהשנים האחרונות) גם נבדקו לבטיחות בשלב III?

 

[מור סגמון]

לא באמת בודקים בטיחות בשום שלב

Vaccines Licensing Process
“Phase I and II clinical trials enroll less than 1,000 participants and are designed to draw conclusions about the vaccine’s components, dosing effectiveness and the need for booster doses, and route of administration and to evaluate common reactions.”
“Sample sizes for Phase III trials are determined to evaluate a vaccine’s efficacy, and therefore, such trials have larger sample sizes (up to 100,000 participants in some rare cases) than Phase I or II trials for vaccines or other premarketing trials for therapeutic drugs. Because Phase III trials are primarily powered for determination of efficacy (Hudgens et al., 2004), conclusions about vaccine safety derived from these trials are limited and may best extrapolate to common adverse events (Chen and Orenstein, 1996; Chen et al., 2005).”
“Manufacturers may be asked to undergo Phase IV studies, which include a larger population and are used to assess less common adverse events or the length of time for which the vaccine induces immunity (Baylor and Midthun, 2004).”

IOM, The Childhood Immunization Schedule and
Safety: Stakeholder Concerns, Scientific Evidence, and Future Studies, Jan 17, 2013

 

[nightriders]

אולי באמת יש מקום להגדיר בטיחות טוב יותר

מהו לדעתך חיסון בטוח?
אני אנסה להיות יותר מדויק. נאמר שאם מדובר במחלה עם שיעור סיבוכים ותמותה כמו חצבת (לאו דווקא חצבת אלא משהו בסגנון).

מתי חיסון יחשב לדעתך לבטוח? איזה שיעור של מוות בערישה אתה מוכן שיהיה לו? איזה שיעור של טרשת נפוצה?

 

[מור סגמון]

להגדיר?! אולי לבדוק?

אתה מנסה לדלג על שלב חשוב מאד - ביצוע מחקרי בטיחות בסטנדרד מדעי.
רק אחרי שייעשה שלב שכזה כראוי - ניתן יהיה להיכנס לדיון של תועלת/סיכונים. כל עוד לא כימתת את הסיכונים, איך תעשה משוואה שכזו...

מה שזועק לשמיים, זה היעדר מחקרי בטיחות, וכל המערכת חיה עם זה בשלום...

 

[nightriders]

על מנת לבדוק יש להגדיר

אתה אומר שאתה לא נגד חיסונים אלא בעד חיסונים יעילים ובטוחים - אף אחד לא יאמר שזה לא לגטימי.

בניגוד ליעילות בטיחות זה נושא מורכב יותר. אתה צריך להגדיר מה אתה רוצה לבדוק ומה זה נקרא מספיק בטוח. הרי שום דבר הוא לא בטוח ב 100%. אם לא תוכל להגדיר מה זה נחשב אצלך מספיק בטוח - זה אומר שאין משמעות לכך שאתה בעד חיסון בטוח.
עזוב את התועלת בצד. אני מסכים איתך שאת המשוואה הזאת יש לעשות יותר מאוחר.

בוא תכמת את הסיכון - כמה זה מספיק בטוח? אני אהפוך את השאלה שלי לכללית יותר - חיסון לא משנה לאיזו מחלה. כמה שיעורי מוות בערישה אתה מוכן שיהיה, כמה שיעורי MS?
בכוונה אני לוקח תופעות לוואי שמיוחסות לחיסונים ולא סתם.

 

[מור סגמון]

איך זה צריך להתבצע

1. תכנון מחקר בטיחות רחב וארוך ככל האפשר. לאחריו, נדע מה שיעור הנפגעים כתוצאה מהחיסון (אוטיסטים, מוות בערישה, שיתוק, פריחה, זיהומים, MS, GBS, וכו' וכו' וכו'). זה נתון בסיסי שיש לקבל אותו ממחקר(ים) כאלו.

2. הערכת התועלת/סיכון בהתחשב בממצאי שלב 1, חומרת המחלה, שכיחותה, הטיפול בה, הסיכון ממנה, יעילות החיסון (שגם נבדק כראוי) ועוד.

אתה מדבר על שלב 2 לפני שיש לנו את שלב 1. שלב 2 תלוי בממצאי שלב 1.
במילים אחרות, הדיון על שלב 2 כאשר לא מבצעים את שלב 1 - הוא עקר, לא רלוונטי ומסיח את הדעת מהדבר החמור ביותר - היעדר שלב 1.

 

[nightriders]

להפך, אני רוצה שנדון רק בשלב 1

עזוב את שלב 2. לשיקולך לפתוח שרשור נפרד כי סוגיית הבטיחות היא עניין חשוב ועקרוני.

על מנת לבצע את שלב אחד ולתכנן דבר כזה אתה צריך לקבוע מראש מה אחוז תופעות הלוואי שאתה מוכן לסבול (לפחות לגבי דברים חמורים). זה מה שיקבע את תבנית המחקר וגודל המדגם. אחרת לא תוכל לתכנן מחקר כזה.

כיוון שזה דבר מורכב ניסיתי לפשט את הסוגיה כדי שתוכל להשיב לי ומקדתי את זה רק ל MS ומוות בערישה (אחר כך אם תרצה נוכל להרחיב). אז מה הסיכון שאתה מוכן לסבול?

 

[מור סגמון]

לא ברור לי איך.

כמה מקרי מוות בערישה אני מוכן לסבול - זו שאלה קלאסית לשלב 2 - שלב התועלת/סיכון.

ההשערה: חיסון X או תכנית החיסונים עד גיל שנה גורמת למוות בעריסה.
המחקר: השוואה בין קבוצת מחקר (מחוסנים) לקבוצת ביקורת (בלתי מחוסנים בחיסון X או בתכנית החיסונים) לאורך זמן סביר (אם זה מקרה פשוט של מוות בעריסה בלבד - מספיקה תקופה של עד 3 חודשים לאחר מתן החיסון, כלומר עד גיל 15 חודשים).

תוצאות המחקר יהיו: שיעור מקרי המוות בערישה בקבוצת המחקר: A%. שיעורם בקבוצת הביקורת: B%.

זה שלב 1 (בהרחבה כמובן לתופעות לוואי רבים אחרים שימדדו).

בהינתן A% ו B% - נוכל לגשת לשלב 2 - האם אני מוכן לסבול את הפער בין A% לבין B% לטובת חיסון X או תכנית החיסונים.

 

[nightriders]

אולי לא הייתי ברור

הנושא של הדיון היה בדיקה לא מספקת של בטיחות בניסויים קליניים. נצא מנקודת הנחה שלך שבטיחות לא נבדקת כלל.
עכשיו אני רוצה לפתח חיסון למחלה חדשה, או אם תרצה חיסון חדש למחלה ישנה כי החיסון הישן לדעתך לא בטוח או מכל סיבה אחרת.

אני רוצה שהחיסון שאני מפתח יהיה בטוח. אני רוצה לעשות ניסוי קליני. נצא מהנחה שעד עכשיו לא עשו את זה כמו שצריך. אני עכשיו רוצה לעשות את זה נכון בנוגע לבטיחות. בוא תגיד לי איך אני עושה את זה. אמרת מוות בערישה. אז איך אני מריץ את הניסוי? איזה מדגם אני לוקח?

 

[מור סגמון]

לזה כבר התייחסתי

זה בדיוק מה שפירטתי בתשובה הקודמת - איך מתכננים מחקר שכזה.
אם אתה רוצה פרטים נוספים, אולי כדאי לעיין בהצעת החוק הזו:

ארה"ב: הצעת חוק 1757, אפריל 2013
---------------------------------------------
- תכנית החיסונים תפחה באופן משמעותי בשנים האחרונות
- התחלואה הכרונית במחלות שאין לגביהן הסבר, כמו אוטיזם, הפרעות למידה והפרעות נוירולוגיות אחרות, עלתה באופן משמעותי בשנים האחרונות
- חיסונים בודדים נבדקים לבטיחות, אך מעט מאד נבדק לבטיחות השילוב של חיסונים שונים
- חיסוני ילדים הם הפעולה ההתערבותית הרפואית היחידה הנדרשת ע"י מדינות כל האזרחים על מנת לקחת חלק בחברה האזרחית
- ניתן יהיה לשמור על אמון הציבור בניהול בריאות הציבור רק אם תכניות ממשלתיות אלה תעמודנה בשני תנאים:
- הן נבדקות בשלמותן כנגד כל חשש סביר
- הן נבדקות בשלמותן לתוצאה בריאותית כוללת טובה יותר
- ישנן כמה אוכלוסיות בארה"ב שבחרו שלא להתחסן המהוות אוכלוסיות טבעיות להשוואת הבריאות הכוללת בין אוכלוסיות אלה לבין ילדים מחוסנים
- מעולם לא בוצע מחקר השוואתי שכזה
- לאור הדאגה הציבורית הגוברת מהעלייה בהפרעות נוירולוגיות כמו אוטיזם והפרעות אחרות, הצורך בביצוע מחקר שכזה דחוף


הצעת החוק קוראת למזכיר שירותי הבריאות והרווחה, באמצעות הנהלת המכון הלאומי לבריאות, לבצע או לממן מחקר שיענה על השאלות הבאות:

- השוואת תוצאת בריאות כוללת, לרבות העראות וסיכון לאוטיזם, בין אוכלוסיית מחוסנים לאוכלוסיית בלתי מחוסנים בארה"ב;
- לקבוע האם חשיפה לחיסונים או למרכיבי החיסונים קשורה עם אוטיזם, תחלואה כרונית או הפרעות נוירולוגיות אחרות

מבצע המחקר יעמוד בתנאים הבאים:

יהיה אובייקטיבי
יהיה בעל הכישורים לבצע מחקר שכזה
אינו מועסק ע"י סוכנות ממשלתית
אינו חבר בשום ועדה האחראית לניסוח מדיניות חיסונים
נטול היסטוריה של דיעות מוצקות לגבי תימרוסל בחיסונים או מחלוקת בטיחות החיסונים
אינו מועסק ואינו נהנה ממימון, ישיר או עקיף, על ידי תעשיית התרופות או המרכז לבקרת מחלות ומניעתן (CDC)

 

[nightriders]

כל הפירוט שלך נוגע לחיסונים ישנים

אני מדבר על ניסוי קליני חדש שאני רוצה לעשות. אני רוצה לפתח חיסון משופר לשעלת (כי אני רואה הרבה ילדים מחוסני שעלת שחולים), או שאני רוצה לפתח חיסון למלריה שגובה הרבה קורבנות.

כדי שהניסוי יבדוק בטיחות כמה אנשים בכל קבוצה אני צריך לקחת ומה צריך לתת להם .. אני רוצה לפתח חיסון שיהיה בטוח לפי סטדנרט ראוי. איך אני עושה את זה.

 

[מור סגמון]

יותר קל עם חיסון חדש

לא רואה הבדל גדול מבחינת תכנון המחקר, אבל בחיסון חדש, זה יותר קל - אין לך דילמה של להפסיק לתת חיסון לילדים מסויימים - החיסון למעשה לא קיים עד לאחר שעבר את כל מסכת הבדיקות, המחקרים והאישורים.

עדין, אני מתקשה להבין איפה התדרים שלנו לא מסתנכרנים.

באמת, מה הבעיה?

1. תבדוק יעילות

2. תבדוק בטיחות

3. עם הממצאים הכמותיים של הנ"ל תבצע הערכת תועלת/סיכון.

או שאני מפספס משהו בדברייך?

 

[nightriders]

אז אני אומר לך מדוע זה לא כל כך קל

לא בכדי ניסיתי להבין ממך למה אתה קורא בטוח? (גם כאן עדיין לא הגדרת את זה). רף הבטיחות מכתיב את גודל המדגם. כיוון שאתה מעוניין להשאיר את תחשיב התועלת/סיכון לסוף - זה אומר שאתה חייב ליצור רף בטיחות אחיד לכל חיסון שאתה מכניס.
סביר להניח שתרצה רף בטיחות גבוה (למעשה זה הכרחי משום שאנו מתייחסים למחלות קלות וחמורות באופן שווה). רף בטיחות גבוה יצריך מדגם מאוד גדול.

נניח לרגע בצד את הקושי הלוגיסטי (גיוס מדגם גדול). זה בעייתי לקחת מראש גודל מדגם גדול (ואנחנו עוד לא יודעים כמה כי לא הגדרת כמה זה נחשב בטוח). כך שנצטרך לעשות את זה בהדרגה ולקחת מדגם קטן יותר בשלב הראשון ולחכות לתוצאות שלו. כלומר להוסיף עוד פאזה אחת או יותר למחקר.

אני מזכיר שהשעון לתוקף פטנט מתחיל מרישום ממולקולה - הדבר הזה יוביל למעשה לכך ש.... פשוט אי אפשר להספיק להשלים את כל סדרת הניסויים ולקבל את התוצאות.

זה עוד לא הסוף....


אתה מעוניין גם לוודא שחיסון בטוח מבחינת מחלות אוטואימוניות כגון MS וסוכרת בטרם אתה מאשר אותו לשיווק? תצטרך לבצע מעקב של 20-30 שנה תוך נטרול כל גורמי הסיכון האחרים. וכל זה על המדגם הענק (כך שגם אם יאריכו את פקיעת הפטנט מ 20 - מה שזה היום - ל 30 שנה עדיין לא תספיק).

חשוב לך לבדוק תופעות לוואי רבות? (אוטואימוניות, נוירולוגיות, זיהומיות וכו'), מעבר למורכבות אנחנו נכנסים כאן לתופעה שנקראת השוואות מרובות. אני מניח שאתה מכיר אותה, אך אם לא אתה מוזמן לחפש
multiple comparisons
יש דרכים סטטיסטיות להתמודד איתה כגון תיקון בונפורוני אך הדבר יגרום לניפוח נוסף של גודל המדגם.

מתוך מגבלות אינהרנטיות שהמתודולוגיה מכתיבה נוכל לזהות תופעות לוואי רק לאחר שיווק החיסון.

אז זה בסדר גמור להחליט שעקב קושי בתכנון מחקר אנחנו מחליטים מראש לא לחסן ילדים מתחת לגיל מסוים (כמו שקשת הציעה) או להחליט שעד שהמדע לא יאפשר לנו לזהות מראש אתה אלה שצפויים ללקות בתופעות לוואי חמורות אנחנו לא מפתחים חיסונים חדשים.

אבל רק להגיד שאתה בעד חיסונים בטוחים כאשר באופן מעשי לא ניתן לעמוד באותו סטנדרט בטיחות (עדיין מעורפל) שאתה מציב זה בדיוק כמו לומר שנכון לעכשיו אתה נגד חיסונים. ושלא יהיה ספק - זה דבר לגיטימי לחלוטין. אז למה לא ללכת עם זה עד הסוף?

 

[מור סגמון]

פרגמטיות אובייקטיבית

הרשימה שלך נראית כמו מניפסט לתירוץ היעדר מחקרי בטיחות.

אני לא טענתי שמחקרי הבטיחות צריכים להיות הרמטים - לזהות כל בעיה, בכל שכיחות, אצל כל אחד. יתרה מזו, גם לא טענתי שאין לאשר חיסון לנוכח ממצאים חיוביים לתופעות לוואי.

רמת המיקרו של התכנון פחות חשובה בשלב זה של דיון עקרוני. כמו כן, מעקב אובייקטיבי(!!!) של תופעות לוואי לאחר שיווק החיסון גם הוא עדין הכרחי וממש חיוני.

אני מצביע לך על פער דרמתי בין המצב היום לבין מצב רצוי - שאינו מקסימלי בעצמו (אליו לא ניתן להגיע כפי שיפה פירטת), אך אופטימלי.

אני לא בהכרח רוצה להמתין 30 שנים למחקרי בטיחות, ולא אצפה למדגמים של מאות אלפים. אני כן אצפה ל:
1. מעקב של שנתיים לפחות, רצוי מאד שלוש
2. מדגם מייצג (ללא סינון ילדים ש "לא מתאימים"). כל ילד הנכלל בקבוצת היעד של החיסון - צריך להיכלל
3. מדגם של עשרות אלפים
4. מעקב מרובה משתנים - סוג של מעקב רפואי אחר כל משתתפי המחקר בכל הקבוצות
5. פלסבו נקי!
6. תקציב ממשלתי לחוקרים בלתי תלויים לביצוע מחקרים אלו - מנגנון נוקשה ביותר להבטחת היעדר ניגודי עניינים לפני, במהלך ואחרי המחקר, בצד תגמול כספי ממשלתי הולם. אני רוצה לראות חוקרים אובייקטיבים מתחרים על קבלת הגרנטים הלו.

בתור מחקר בטיחות לפני אישור החיסון - נראה לי ההצעה הנ"ל יכולה להוות פשרה הוגנת וסבירה. יש לי דרישות גם מאופן המעקב לאחר שיווק החיסון, אך זה לא הדיון הזה.

ההצעה שלך לפיה אני "נגד חיסונים" איננה רלוונטית לשום דבר. אני יכול להיות בעד או נגד משהו מוכר, חיסון קיים, למשל. אני לא יכול להיות בעד או נגד חיסון שטרם פותח או טרם נבדק במחקר מדעי ראוי. צא מנקודת הנחה שאפילו אני בעד בריאות הציבור...

 

[nightriders]

אתה מושך את זה לכיוון אחר

מה שכתבתי מייצג מגבלות הקיימות במציאות. להתעלם מהן לא יקדם אותנו לשום דבר.

אתה לא אמרת שמחקרי בטיחות צריכים להיות הרמטיים אך גם לא אמרת איזה רף בטיחות הוא מספיק טוב - וזה הכרחי.

סתם לשם הדוגמה - מדגם של עשרות אלפים יפספס את תופעת הלוואי של התפשלות מעי לאחר חיסון הרוטה. אז בעצם זה מחיר שאתה מוכן לשלם?

רמת המיקרו חשובה מאוד - על דברים קטנים ניסויים נופלים (או שהתוצאות שלהם הופכות לבעייתיות).

מעקב לאחר תופעות לוואי, כמו גם יעילות וחיוניות חיסונים (כי לעתים המציאות משתנה ומה שהיה טוב קודם פחות טוב עכשיו) חייב להתבצע ויש מקום לשיפור. אבל זה השלב שאחרי - אנחנו דנים עכשיו על ניסויים קליניים.

לנוכח מעקב מרובה משתנים אחר כל משתתפי המחקר בכל הקבוצות שאתה מעוניין בו (גם מבלי לפרט) מדגם של עשרות אלפים לא יספיק לך.

אדם בהחלט יכול להיות נגד חיסון שטרם פותח בהנחה שלא ניתן לישם במגבלות הקיימות כרגע את הסטנדרטים שהוא חושב אותם לראויים. וזה ממש לא סותר את העובדה שהוא בעד בריאות הציבור.

 

[מור סגמון]

זה הכיוון!

לשיטתי, מחקר שיעמוד בקריטריונים אותם מניתי - יהיה טוב מספיק לקבלת החלטה האם לאשר חיסון או לא.

ביחד עם מעגל הביקורת השני (לאחר שיווק החיסון) - נוכל לספק פתרונות ראויים לבריאות הציבור באמצעות חיסונים.

תראה, זה כל כך תיאורטי הדיון הזה. אנחנו כל כך רחוקים היום מהקריטריון שלי למחקר בטיחות - בוא נגיע אליו קודם

 

[nightriders]

אם אתה מעדיף להמשיך במסרים גם זה בסדר

 

[פולספגן]

למה במסרים?